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La biotransformación comprende el conjunto de reacciones químicas mediante las cuales el organismo modifica la estructura de los fármacos y de otras sustancias xenobióticas, con el objetivo principal de aumentar su polaridad y facilitar su eliminación renal o biliar. Aunque numerosos tejidos poseen capacidad metabólica, el hígado constituye el órgano de mayor relevancia cuantitativa, dado su elevado flujo sanguíneo y la abundancia de sistemas enzimáticos localizados en el retículo endoplásmico liso de los hepatocitos.

Las reacciones de fase I, también denominadas de funcionalización, introducen o exponen grupos funcionales polares mediante procesos de oxidación, reducción e hidrólisis. La mayor parte de las oxidaciones es catalizada por las monooxigenasas del citocromo P450, una superfamilia de hemoproteínas cuya actividad requiere NADPH y oxígeno molecular. Las isoformas CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2 participan en el metabolismo de la mayoría de los fármacos de uso clínico, y su expresión presenta una marcada variabilidad interindividual de origen genético y ambiental.

Las reacciones de fase II, o de conjugación, unen el fármaco o su metabolito a moléculas endógenas como el ácido glucurónico, el sulfato, el glutatión o grupos acetilo, originando compuestos generalmente inactivos y más hidrosolubles. La glucuronidación, mediada por las UDP-glucuronosiltransferasas, representa la vía de conjugación más importante en términos cuantitativos. Cabe señalar que la secuencia fase I seguida de fase II no es obligatoria, ya que ciertos compuestos se conjugan directamente.

Diversos factores modifican la velocidad de biotransformación, entre ellos la edad, el sexo, el estado nutricional, la presencia de enfermedad hepática y la administración concomitante de otros fármacos. Los inductores enzimáticos incrementan la síntesis de isoformas del citocromo P450 y reducen las concentraciones plasmáticas de los sustratos, mientras que los inhibidores disminuyen su actividad y pueden conducir a acumulación y toxicidad. En el recién nacido la inmadurez de los sistemas de conjugación prolonga la vida media de numerosos compuestos, y en el adulto mayor la reducción del flujo sanguíneo hepático determina una menor depuración.

Algunos fármacos se administran como profármacos, sustancias farmacológicamente inactivas que requieren activación metabólica para ejercer su efecto terapéutico, circunstancia que adquiere especial relevancia en pacientes con función hepática comprometida o con polimorfismos que reducen la actividad enzimática.